Tidak lama kemudian, pada tanggal 8 Desember 1941, para suster dikejutkan pecahnya Perang Dunia Kedua atau disebut Perang Pasifik di Asia. Ruangan gudang dijadikan tempat perlindungan para suster dan ruangan di sekolah dijadikan kamar untuk pertolongan pertama. Keadaan bertambah buruk saat Jepang menduduki Indonesia termasuk di Semarang. Pada tanggal 19 Maret 1942 atas perintah Jepang sekolah Bangkong ditutup. Kemudian pada bulan Juni 1943, bangunan gedung Biara Bangkong Semarang yang pada awalnya digunakan oleh para Suster Fransiskan Heythuysen namun kemudian oleh bala tentara Jepang diubah menjadi Kamp Interniran bagi perempuan dan anak-anak terutama yang berkebangsaan Belanda dan Eropa. Pada awalnya kamp ini bernama Jongenkampen (Youth Camp) danVrouwenkampen (Women Camp), tetapi pada tahun 1944 berubah menjadi hanya untuk Jongenkampen yang juga ditinggali oleh para pria tua.
Pada tanggal 18 Januari 1946, tujuh orang suster didatangkan kembali ke Bangkong dari Candi dengan menggunakan truk untuk mengurus, membersihkan dan memperbaiki seluruh gedung dan barang-barang yang rusak. Pada tanggal 23 Januari 1946, para suster sudah bisa menempati loteng untuk kamar tidur dan ruang tamu beralih fungsi menjadi poliklinik
Pada tahun 1981 yang saat itu SMA Sedes Sapientiae dipimpin oleh Sr. Stella Maris H. (1980 – 1992), dibangun Balai Pengobatan Panti Husodo dan PIKAT yang berada disamping SMA Sedes Sapientiae. Pada tanggal 20 April 1981, kepala kantor wilayah Departemen P&K menyetujui permohonan untuk menambah jumlah kelas SMA Sedes Sapientiae di Jalan Ronggowarsito 8, Semarang
Pada tanggal 7 Juli 1982, nama SMA Loyola I selanjutnya disebut SMA Kolese Loyola, sedangkan SMA Loyola II disebut dengan SMA Sedes Sapientiae. Maka dari itu, alumni angkatan awal SMA Loyola II disebut sebagai KEKL (Keluarga Eks Kolese Loyola). Setelah nama Sedes Sapientiae mulai digunakan, maka pesta nama diperingati setiap tanggal 8 Juni. Arti dari Sedes Sapientiae adalah Tahta Kebijaksanaan.
Pada bulan Oktober 1985, diadakan pertama kalinya akreditasi untuk sekolah swasta oleh Departemen Pendidikan dan Kebudayaan. SMA Sedes Sapientiae diberikan status “Disamakan” dan nama SMA Sedes Sapientiae berubah menjadi SMU Sedes Sapientiae.
Mulai tahun ajaran 1990-1991, SMU Sedes Sapientiae menerima siswa putra, dengan hal itu diharapkan suasana kegiatan belajar mengajar menjadi lebih hidup serta syarat penyelenggaraan pendidikan menjadi lebih terpenuhi. Seiring berjalannya waktu, tepatnya tahun pelajaran 1991-1992, seluruh KBM dilakukan di Jalan Mataram 908, Semarang dengan cara membangun tambahan gedung baru berlantai 3. Selanjutnya, dengan berlakunya Kurikulum Berbasis Kompetensi (KBK), maka nama SMU Sedes Sapientiae berubah lagi menjadi SMA Sedes Sapientiae. Pada masa ini SMA Sedes Sapientiae dipimpin secara berurutan oleh Sr. Rosaline (1992 – 1995), Sr. M. Lisbeth (1995 – 1996) dan Sr. Angelita Wijaya (1996 – 2000).
Pada tahun 2000-an SMA Sedes Sapientiae memasuki era modern dimana para siswa/siswinya mulai mengenal pelajaran komputer. Kepemimpinan SMA Sedes Sapientiae saat itu dijabat oleh Sr. M. Beatrix, OSF MM (2000 – 2002 dan 2009 – 2016). Semakin majunya teknologi, semakin maju pula pendidikan di SMA Sedes Sapentiae. Hal ini mulai terlihat dengan ditinggalkannya papan tulis kayu (black board) menjadi white board hingga pemasangan jaringan internet guna mendukung proses pembelajaran di SMA Sedes Sapientiae. Perkembangan SMA Sedes Sapientiae saat itu dipimpin secara berurutan dari Sr. M. Theresie, S. Pd (2002 – 2003), Dra. Sr. M. Bernadetti (2003 – 2005), dan Sr. M. Vincentine, OSF, S.Pd, MM (2005 – 2008). Pada tahun 2011 saat Sr. M. Beatrix, OSF MM menjabat sebagai kepala sekolah periode yang kedua, SMA Sedes Sapientiae menyelesaikan renovasi pada bangunan awal dan aula Bangkong tanpa mengurangi nilai historis yang dimiliki.
Tidak hanya bangunan SMA Sedes Sapientiae saja yang mengalami perubahan, namun juga kegiatan yang ada dalam lingkup SMA Sedes pun ikut berubah. Seiring berjalannya waktu, SMA Sedes Sapientiae Semarang telah memiliki beberapa komunitas, antara lain SEMUT (Sedes Militan Suporter), KOMPAS (Komunitas Paskibraka), SEPALA (Sedes Pecinta Alam), VSCO (Video Sedes Community), SEUCCO (Sedes Eucharist Community), SMUTY (Sedes Music Community), dan SEDES BIKE. Berbagai macam kegiatan yang sudah dilakukan baik di dalam maupun di luar sekolah, antara lain: Masa Orientasi Siswa (MOS) yang saat ini lebih dikenal dengan nama INSEKTA (InisiasiSedesKeluarga Kita). Pentas seni tahunan yang diadakan di SMA Sedes yang bernama SHC (Sedes Home Concert) dan diisi pentas seni dari berbagai ekstrakurikuler di SMA Sedes, Sedes Cup, Sedes Art, dan Alumni Cup yang dilaksanakan tiap dua tahun sekali. Saat ini, SMA Sedes Sapientiae dipimpin untuk pertama kali oleh awam yaitu Dra. Lenawati Winarto sebagai Kepala Sekolah SMA Sedes Sapientiae yang ke- 13.
SMA Sedes Sapientiae memiliki 3 nilai utama yang dihayati oleh seluruh warga sekolah yaitu Sapientiae (kebijaksanaan), Conseguemento (berprestasi), dan juga Fratellanza (persaudaraan). Salah satu wujud nyata dari pengamalan nilai dasar yaitu SMA Sedes Sapientiae mengikuti Karnaval Paskah sekota Semarang pada tanggal 22 April 2017. Sedesian yang mengikuti karnaval membawa spanduk bertuliskan “Cino Jowo Podo Sedulur” yang artinya adalah “Cina Jawa Semua Saudara”. Melalui tulisan tersebut, ingin mencerminkan persaudaraan yang merupakan salah satu nilai dasar dari SMA Sedes, yaitu Fratellanza.